Freigabe und Versand von IMPs

Die europäische Arzneimittelbehörde EMA veröffentlichte einen Leitlinienentwurf, der die Verantwortlichkeiten des Sponsors bei Handhabung und Versand von Prüfpräparaten ("investigational medicinal products" = IMPs) für die Humanmedizin behandelt, zur Kommentierung. Die Frist für Kommentare läuft bis 31. August 2018.

Die vorgeschlagene Leitlinie erläutert die Prinzipien für die zweistufige Freigabe und den Versand von IMPs durch die sachkundige Person ("Qualified Person" = QP) und den Sponsor gemäß der guten klinischen Praxis ("Good Clinical Practice " = GCP) und der guten Herstellungspraxis (GMP), referenziert in der Vorlage für die IMP-Chargen-Freigabe aus Teil III des EU-GMP-Leitfadens (EurdaLex Vol. 4). Die Leitlinie beschreibt außerdem die Berührungspunkte zwischen Hersteller und Sponsor sowie die notwendigen vertraglichen Vereinbarungen.

Die Leitlinie ergänzt die Delegierte Verordnung zu GMP für IMPs und Inspektionsvereinbarungen sowie die detaillierte Leitlinie der Kommission zu GMP für IMPs zur Anwendung am Menschen (aktuell in Annex 13 des EudraLex Vol. 4).

Alle verwandten Dokumente, auch die Vorlage für die IMP-Chargenfreigabe, werden von dem Tag an gültig, an dem die EU-Verordnung für klinische Prüfungen (Clinical Trials Regulation, CTR) in Kraft tritt. Aktuell wird erwartet, dass die CTR (und alle mit ihr zusammenhängenden Verordnungen und Leitfäden) nicht vor März 2020 gültig wird.

Der veröffentlichte Leitlinienentwurf über die Verantwortlichkeiten des Sponsors besagt, dass IMPs so lange unter der Kontrolle des Sponsors verbleiben sollen, bis der zweistufige Prozess aus

  • der Chargenzertifizierung durch die sachkundige Person und
  • der regulatorischen Freigabe durch den Sponsor zur Anwendung in klinischen Studien

abgeschlossen ist.

Beide Schritte sollten im vom oder im Namen des Sponsor(s) geführten klinischen Trial Master File (TMF) dokumentiert und gesichert werden. Die Zertifizierung jeder Charge durch die sachkundige Person des Herstellers stellt sicher, dass die Vorgaben von GCP (gemäß CTR) und GMP (gemäß der Delegierten Verordnung) eingehalten und dokumentiert wurden.

Der Sponsor sollte Standardarbeitsanweisungen ("Standard Operating Procedures" = SOPs) haben, welche den regulatorischen Freigabeprozess innerhalb des Unternehmens beschreiben. Dieser Schritt muss dokumentiert und genehmigt werden, bevor das Prüfpräparat an den Studienstandort oder, wo relevant, an Apotheken versendet wird. So wird sichergestellt, dass die Studie nicht ohne angemessene Vorkehrungen und Genehmigungen beginnt.

Es soll zudem sichergestellt werden, dass der Versand von IMPs ein minimales Risiko hinsichtlich der Qualität des Produktes darstellt und die anwendbaren Vorgaben der Leitlinie für gute Vertriebspraxis (GDP) für Humanarzneimittel berücksichtigt werden. Außerdem sollte der Transport von IMPs von einem Prüfort zu einem anderen nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden.

Laut der delegierten Verordnung der Kommission sollten die Verantwortlichkeiten von Hersteller und Sponsor in einem schriftlichen Vertrag ausreichend definiert, vereinbart und kontrolliert werden. Dieser Vertrag sollte klar unter Berücksichtigung des EU-GMP-Leitfaden, Teil I, Kapitel 7 "Ausgelagerte Tätigkeiten" die Pflichten der jeweiligen Partei festlegen. Beispiele für solche Verantwortlichkeiten können unter anderem sein:

  • Verantwortlichkeiten bei Neuetikettierung,
  • Vergleichspräparate (bezogen von einem autorisierten Händler und Regelungen für Rückrufe),
  • Sachkundige Person: beim Chargenzertifizierungsprozess sollten zur Entscheidungsfindung immer die aktuellsten Informationen gemäß der in den Anträgen für die klinische Studie enthaltenen Dokumente zur Verfügung gestellt werden,
  • Herstellungs- und Überwachungsmethoden (jede vorgeschlagene Überarbeitung sollte zwischen Hersteller und Sponsor kommuniziert werden, da dies die Einreichung einer maßgeblichen Änderung am Studiendossier erfordern könnte),
  • Aufstellung der Vereinbarungen mit den jeweiligen Verantwortlichkeiten der Parteien,
  • Beauftragung von Subunternehmen: jegliche untervergebenen Verantwortlichkeiten nicht ohne vorherige Bewertung und Genehmigung vom Auftraggeber,
  • Verantwortlichkeiten bei Rückrufen, Retouren und Vernichtung von IMPs,
  • Verfügbarkeit der notwendigen Dokumentation im klinischen TMF (z.B. Chargendokumentation, Dokumentation in Zusammenhang mit der Fertigung und Verpackung von IMPs) für den Sponsor bis zum Ablauf der Aufbewahrungsfrist gemäß der Delegierten Verordnung,
  • Rückstellmuster,
  • Vorkehrungen für die Vernichtung von IMPs,
  • Verantwortung des Herstellers bei der regulatorischen Freigabe,
  • Festlegung der Rolle des Herstellers (z.B. spezifische Aufgaben und GMP-bezogene Pflichten) in der Herstellerkette (für den Fall, dass der Sponsor selbst kein Hersteller ist und auf eine Kette von Auftragsherstellern angewiesen ist),
  • Verantwortlichkeiten beim Umgang mit Abweichungen während des Versands an den Prüfer,
  • Transferprozess.

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