FDA Warning Letter für kanadischen Arzneimittelhersteller - HPLC und Datenintegrität im Fokus

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich einen auf den 29. Mai 2020 datierten Warning Letter an Cosmaceutical Research Lab Inc., einen kanadischen Hersteller von OTC-Arzneimitteln veröffentlicht. Bei einer Inspektion des Unternehmens vom 18. bis 22. November 2019 stellte die FDA erhebliche GMP-Verstöße fest, darunter Datenintegritätsprobleme im Zusammenhang mit der HPLC-Analytik.

Unzulässige Wiederholungsmessungen bei der HPLC-Analytik

Nach Angaben der FDA führte das Unternehmen mehrfach HPLC-Messungen mit der Absicht durch, ein "inoffizielles" Ergebnis zu erhalten bzw. versäumte es, nachvollziehbar zu dokumentieren, ob bestimmte Injektionen im Rahmen des Systemeignungstests vermessen wurden. Darüber hinaus führte das Unternehmen zusätzliche Injektionen durch, ohne dass der Grund dafür dokumentiert wurde bzw. unter Verwendung einer mehrdeutigen Nomenklatur. Zudem fanden die FDA-Inspektoren im Papierkorb zerrissene Dokumente, die qualitätsbezogen waren und somit eigentlich hätten aufbewahrt werden müssen.

Dieses Verfahren entspricht offensichtlich nicht den GMP-Vorgaben. Die FDA weist in diesem Zusammenhang deutlich darauf hin, dass "inoffizielle" Probeninjektionen nicht akzeptabel sind. Alle analytischen Daten müssen aufbewahrt und als Teil der GMP-Dokumentation überprüft werden. Aus diesem Grund verlangt die FDA eine umfassende Bewertung der Vorfälle und einen Bericht, in dem die Datenintegrität insgesamt bewertet wird.

Fehlende Prüfung auf Verunreinigungen und mangelhafte Methoden

Nach Angaben der FDA waren bei einem bestimmten Produkt die analytischen Prüfungen auf Verunreinigungen nicht ausreichend. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang, dass dieses Produkt eine potenziell krebserregende Verunreinigung enthalten kann, auf die Cosmaceutical Research Lab Inc. nicht gezielt geprüft hat. Daher ist die Menge im Fertigarzneimittel, der die Patienten möglicherweise ausgesetzt sein könnten, nicht bekannt.

Die FDA erwartet nun eine detaillierte Antwort, die unter anderem einen Maßnahmenplan sowie Zeitpläne für die Durchführung vollständiger chemischer und mikrobiologischer Tests von Rückstellmustern aller Produkte, die in die Vereinigten Staaten geliefert wurden, enthalten soll.

Unzureichende Stabilitätstests für Fertigarzneimittel

Ein weiterer Punkt bezieht sich darauf, dass es teilweise an geeigneten stabilitätsanzeigenden Prüfverfahren fehlte. Der Firma hatte zudem keine Studien zu möglichen Zersetzungsprodukten, die während der Haltbarkeitsdauer der Fertigarzneimittel entstehen könnten, durchgeführt.

Als Antwort auf den Warning Letter fordert die FDA das Unternehmen auf, eine umfassende, unabhängige Bewertung durchzuführen und einen CAPA-Plan vorzulegen, um zukünftig sicherzustellen, dass das Stabilitätsprogramm in Einklang mit den geltenden regulatorischen Vorgaben ist.

Unzureichende OOS-Untersuchungen

Schließlich kritisiert die FDA die Untersuchungen zu den Out-of-Specification (OOS)-Ergebnissen. Als Beispiel führt die FDA folgende Beobachtung aus dem Audit auf: Für einen bestimmten Wirkstoff (API) wurden bei der Analytik OOS-Ergebnisse erhalten. Obwohl den Mitarbeitern aufgefallen war, dass eine der Proben während der Analytik beschädigt worden war, wurde die Originalprobe nicht erneut vermessen. Darüber hinaus beinhaltete die OOS-Untersuchung keine ausreichende Ursachenanalyse, um auszuschließen, dass ein Verdünnungsfehler die Ursache für die OOS-Ergebnisse war.

In diesem Zusammenhang fordert die FDA eine rückwirkende, unabhängige Überprüfung aller für ungültig erklärten OOS-Ergebnisse der Produkte für den amerikanischen Markt sowie konkrete Verbesserungen für zukünftige OOS-Untersuchungen.

Schlussfolgerungen

Aufgrund der Art der Verstöße empfiehlt die FDA dringend, einen Berater zu engagieren, der die Firma bei der Erfüllung der GMP-Anforderungen unterstützt. Da das Qualitätssicherungssystem derzeit nicht dazu geeignet ist, die Datenintegrität und damit letztlich auch die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität der hergestellten Arzneimittel zu gewährleisten, empfiehlt die FDA, zusätzlich einen qualifizierten Berater zu suchen, der das Unternehmen bei der Erfüllung der Datenintegritätsanforderungen hilft. Unabhängig davon erwartet die FDA

  • eine umfassende Untersuchung der genannten Vorfälle,
  • eine Risikobewertung der möglichen Auswirkungen der beschriebenen Fehler auf die Qualität der Arzneimittel,
  • sowie eine übergeordnete Strategie und einen globalen CAPA-Plan.

Weitere Einzelheiten entnehmen Sie bitte dem vollständigen FDA-Warning Letter an Cosmaceutical Research Lab Inc, der auf der Homepage der FDA veröffentlicht wurde.

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